إيكوتروكينرا دواء الببتيد الفموي مشتقات الأحماض الأمينية H-Sar-NH2

إيكوتروكينرا (JNJ-77242113) هو ببتيد مضاد مستقبلات IL-23 عن طريق الفم.تتطلب أدوية الببتيدات عن طريق الفم تحسينات هيكلية إضافية لتحسين استقرار الجهاز الهضمي، المقاومة الإنزيمية، و خصائص الامتصاص.يتم إدخال مشتقات حمض أميني N-Methyl مثل Sarcosine عادةً في هياكل الببتيد لأنها يمكن أن تحسن خصائص الدواء الشبيهة بالببتيد.

يمكن أن يقلل إدخال المجموعات الميثيلية من تفاعلات ربط الهيدروجين بين روابط الببتيدات والبروتيزات ، ويقلل من التعرف الإنزيمي ، ويحسن المقاومة للتدهور الأيض.بعد إدماجها في هياكل الببتيدات، يقدم الرابط الببتيدي الميثيلي (CO) (CH3)) استقرارًا أعلى مقارنةً بالروابط الببتيدية التقليدية (CO).

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن ينظم N-methylation مرونة العمود الفقري للببتيدات ، وتؤثر على التكوين الجزيئي ، ويساعد على الحفاظ على الهيكل النشط المطلوب لربط المستقبلات.هذه الخصائص مهمة بشكل خاص لعلاج الببتيدات عن طريق الفم، حيث الحفاظ على النشاط البيولوجي مع تحسين الاستقرار هو التحدي الرئيسي.

على عكس Fmoc-Sar-OH ، الذي يستخدم مباشرة في Fmoc-SPPS ككتل بناء لربط الأحماض الأمينية ، يتم استخدام H-Sar-NH2 · HCl بشكل عام كجزء أميد N-متيلي أو عامل تعديل نهائي.يمكن أن يشارك في تكثيف الشظايا أو توليف الببتيدات في المرحلة السائلة لإدخال جزء من Sar-NH2 في بنية الببتيد.

يمكن وصف التطبيق النموذجي على أنه:

الببتيد-COOH + H-Sar-NH2·HCl → جزء الببتيد-Sar-NH2

هذه الاستراتيجية يمكن أن تكون مفيدة لتوليف الببتيدات المعقدة التي تحتوي على أسباب حمض أميني N- ميثيل ، وخاصة في الببتيد الفموي وتطوير الببتيدات الكبرى.

بالمقارنة مع مشتقات الأحماض الأمينية التقليدية ، يتطلب H-Sar-NH2 · HCl تحكمًا أعلى أثناء التوليف والتنقية. تشمل التحديات الرئيسية التحكم في الشوائب المزدوجة من N ،إزالة الملحات غير العضوية المتبقيةتتضمن متطلبات الجودة النموذجية نقاء HPLC والمعايير ومحتوى الماء والمذيبات المتبقية ومراقبة ملفات تعريف الشوائب.